En 1206, après d’un deuxième voyage au nord de l’Europe, Diègue et Dominique, de retour en Espagne, rencontrent à Montpellier les légats du pape chargés de convertir les hérétiques. Ils leur conseillent d’aller à pied, sans or ni argent, en « hommes évangéliques ». Diègue, renvoyant ses bagages à Osma, se met en route avec Dominique pour prêcher dans la pauvreté apostolique. Avant novembre, Diègue propose au pape d’établir une mission de longue durée dans le Midi (Languedoc). Il établit fin 1206 une « praedicatio » centrée sur Prouilhe. Dominique en est le chef effectif. En ce lieu, au pied de la colline de Fanjeaux, des femmes converties se sont établies pour mener une vie religieuse. Quelques compagnons rejoignent Dominique et sillonnent la région déchirée par la guerre.
En 1215, le groupe s’installe à Toulouse dans la maison apportée par Pierre Seilhan. Au retour du concile du Latran, où s’est rendu Dominique, le petit groupe de prédicateurs adopte la règle de saint Augustin et les coutumes des Prémontrés. Le 22 décembre 1216, le pape confirme la communauté toulousaine et, le 21 janvier 1217, il utilise le nom de « prêcheurs » pour désigner la vocation des frères.
L’appel missionnaire de Dominique est universel. Il disperse donc en 1217 le petit groupe que forment ses frères. Certains partent pour l’Espagne, d’autres pour Paris, d’autres encore soutiennent les moniales de Prouilhe. Dominique va lui-même en Italie afin de rendre compte de son action au pape. Il envoie des frères à Bologne. Cette ville, comme Paris, est un centre universitaire important. Les vocations affluent ; l’Ordre se dote de lois et s’organise en provinces lors des premiers chapitres généraux célébrés en 1220 et 1221. Dominique, épuisé, meurt à Bologne le 6 août 1221 au retour d’une mission de prédication en Lombardie. Il est canonisé en 1234 par le pape Grégoire IX.